公元前331年，波斯皇帝大流士三世20万大军迎战亚历山大的5万希腊联军，这场人数悬殊，本应没有悬念的战役，最终却以波斯军队的惨败而告终。
波斯帝国的军队来自亚洲西部的广袤平原，他们习惯以极少的重装步兵掩护海量的弓箭手作战，其重步兵和弓箭手的比例在一些时候能达到惊人的1比9。在理论上，波斯人军中海量的弓箭手在必要的时候，亦可以手持刀剑或长矛，参与白刃战。
但波斯的对手希腊人来自多山的巴尔干半岛，在当地复杂狭窄的地理条件下，他们练就了独特的方阵战术，士兵们排列成密集的阵型，彼此之间相互掩护。通过这种密集阵型，保证在同样宽度的战场上，能投入比松散阵型的敌军更多的士兵。确保即使总人数不如对手，但在第一线直接交战的士兵中，己方有局部兵力优势。
在马其顿统一希腊各城邦之后，亚历山大的希腊联军将其长矛加长到5米以上，这样一来方阵中前三排的士兵都可以伸出长矛向前刺击。这进一步强化了希腊式密集阵战术的局部兵力优势，使得波斯人虽然人数众多，但真正在第一线和希腊人交战的士兵，反倒可能同时遭受6-12人的攻击，陷入局部的兵力劣势。
长枪密集如同树林一般的马其顿方阵
深知己方无法和希腊人正面对抗的大流士三世并未束手就擒，他将战场选在了平坦的高加米拉，希望能尽可能将战线延长，发挥己方的人数优势，从两翼对希腊人完成包抄。同时集结了大量的镰刀战场，希望这些庞然大物的冲击，能扰乱希腊人的阵线。
同时，大流士三世还雇佣了相当多对马其顿霸权不满的希腊战士，依靠他们来强化波斯军队的正面作战能力，并仿照希腊式方阵，建立波斯人的方阵部队。
大流士三世给予厚望的秘密武器
但即使做了如此多的准备工作，在面对世界一流的统帅亚历山大时，大流士还是品尝到了凡人和天才对弈的痛苦。
虽然希腊人以密集的方阵闻名，但亚历山大的军队中依然有很多来自其他民族的标枪手、弓箭手，亚历山大在各分队前都部署了这种轻装步兵。大流士精心准备的数百辆镰刀战车，大部分就被这些灵活的轻装步兵消灭。
少量幸存的战场，虽然成功接近了希腊人的方阵，但训练有素的希腊步兵通过变化队形，在队伍中给这些战车让出了一条通道，轻松避开了他们的冲击。这些突入敌阵的战车因为难以转向，反而被希腊人包围消灭。
但波斯的攻势远不止如此，大量亚洲式的重骑兵被派往两翼，这些人马具装的精锐骑兵是当时亚洲最强大的重骑兵队伍，而在这些波斯重骑兵的身后是大量的步兵。
面对这样凶猛的攻势，马其顿军队的战场指挥系统，发挥出了惊人的优势。亚历山大一边指挥身边的骑兵机动，一边还能通过传令兵、吹号和军旗等手段，调拨其他位置的部队相互增援。将波斯人攻势全部挡住。
波斯人马具装的重骑兵
波斯人唯一的战果，就是让整个马其顿左翼停下来进行防御。当亚历山大亲自节制的右翼不断前行后，就在中路的方阵步兵之间形成了一个致命的空档。大流士当然不会错过这个大好机会。他不仅派出从印度征调的骑兵从正面发起进攻，也开始将原本排在二线位置的步兵调拨上来防御，以填补骑兵出击后中央阵线出现的空缺。
红色为波斯，蓝色为亚历山大的希腊联军
此时波斯和马其顿军队的阵型都出现了不同程度的断裂，可以说谁能抓住时机，更快的突入敌阵，谁便能赢得这场战役的胜利。
自开战以来，亚历山大就统帅着马其顿军中最精锐的伙伴骑兵与近卫军步兵机动到波斯中央战线的侧翼，等待最佳的下手时机。为此，他不仅要面临整条战线断裂的危局，还必须对从侧后方掠过的波斯骑兵视而不见。此时见到波斯阵线的空隙，立刻一马当先突入敌阵，抢在波斯二线的步兵到位之前，直扑大流士而去。
大流士身边的不死军虽然浴血奋战，但终究不敌马其顿人步骑协同的攻击。
马其顿人的近卫步兵不仅能以严密的方阵推进，也能跟随骑兵快速机动到指定位置再布置方阵
一支乱军丛中射来的标枪，击毙了为波斯大王驾车的驭手。由于场面混乱和视线不清，不少士兵以为是大王本人遭遇斩首。恐惧迅速在全军中蔓延开来，致使不少人开始逃跑。事已至此，大流士也只能在左右人的要求下仓皇而逃。
亚历山大本打算追击，但此前遭遇波斯人围攻的马其顿左翼已经岌岌可危。亚历山大也只能折返回去救援左翼的部队。
随着高加米拉战役的分出胜负，波斯帝国失去了最后击败马其顿人的机会。大流士三世不得不撇下重要的巴比伦城，逃往东方，波斯帝国全部的富庶之地，全都落入亚历山大之手。